แฮมเม็ตต์ นายพรานนักล่างูมือฉมัง ผู้ไม่ยอมอ่อนข้อให้กับอสรพิษใดๆ ณ ศูนย์การทดลองลับสุดยอดของรัฐบาล อนาคอนดาสองตัวถูกทดลองอยู่ภายใต้การดูแลของอแมนด้า นักวิทยาศาสตร์สาวผู้ปราดเปรื่อง แต่เมื่อเมอร์ดอช มหาเศรษฐีผู้อุปถัมภ์การทดลองครั้งนี้ ผลักดันการทดลองให้ก้าวไกลจนเลยเถิด อนาคอนดาทั้งสองตัวที่หิวโหยอย่างเต็มที่ จึงมุ่งหน้าเลื้อยเข้าเมืองเพื่อหาแหล่งอาหารของพวกมัน แต่แฮมเม็ตต์ไม่รู้มาก่อนว่าเจ้างูยักษ์ตัวหนึ่งกำลังตั้งท้องลูกอ่อนและพร้อมแพร่พันธุ์เลื้อยสยองโลก หนทางเดียวคือจะต้องสังหารพวกมัน ก่อนที่เมืองทั้งเมืองจะได้รับหายนะ